GD2

Natura volume 603, pagine 934–941 (2022)Citare questo articolo

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Il glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) e altri gliomi diffusi della linea mediana (DMG) con mutazione H3K27M sono tumori pediatrici universalmente letali del sistema nervoso centrale1. Abbiamo precedentemente dimostrato che il disialoganglioside GD2 è altamente espresso sulle cellule di glioma H3K27M mutate e abbiamo dimostrato un'efficacia preclinica promettente delle cellule T CAR (recettori dell'antigene chimerico) diretti da GD2, fornendo la base logica per un primo studio clinico di fase I condotto sull'uomo (NCT04196413). Poiché l’infiammazione del tronco encefalico indotta dalle cellule CAR T può provocare idrocefalo ostruttivo, aumento della pressione intracranica e pericolosi spostamenti dei tessuti, sono state adottate precauzioni di terapia neurocritica. Qui presentiamo l'esperienza clinica dei primi quattro pazienti con DIPG mutato H3K27M o DMG del midollo spinale trattati con cellule T GD2-CAR al livello di dose 1 (1 × 106 cellule T GD2-CAR per kg somministrate per via endovenosa). I pazienti che hanno mostrato un beneficio clinico erano idonei per le successive infusioni di cellule T GD2-CAR somministrate per via intracerebroventricolare3. La tossicità era in gran parte correlata alla localizzazione del tumore ed era reversibile con terapia di supporto intensiva. Non è stata osservata tossicità sul target e fuori dal tumore. Tre pazienti su quattro hanno mostrato un miglioramento clinico e radiografico. I livelli di citochine proinfiammatorie erano aumentati nel plasma e nel liquido cerebrospinale. Le analisi trascrittomiche di 65.598 singole cellule provenienti da prodotti delle cellule CAR T e dal liquido cerebrospinale chiariscono l’eterogeneità nella risposta tra i partecipanti e le vie di somministrazione. Questi primi risultati sottolineano la promessa di questo approccio terapeutico per i pazienti con DIPG mutato in H3K27M o DMG del midollo spinale.

Questo studio di fase I con incremento della dose di cellule T GD2-CAR autologhe (contenenti un dominio di legame GD2, un dominio costimolatore 4-1BB e un dominio di segnalazione CD3Ζ) in bambini e giovani adulti con DMG pontino e del midollo spinale caratterizzato da un K27M la mutazione nei geni che codificano per l'istone H3 (H3K27M) è stata progettata con gli obiettivi primari di valutare la fattibilità della produzione, della sicurezza e della tollerabilità e identificare la dose massima tollerata o la dose raccomandata di fase II (Fig. 1a, b). La valutazione dell'attività clinica era un obiettivo secondario e l'identificazione dei biomarcatori di risposta era un obiettivo esplorativo. Abbiamo anticipato lo sviluppo di sintomi neurologici correlati all'infiammazione mediata dalle cellule CAR T nei siti della malattia del sistema nervoso centrale (SNC)2, che abbiamo definito neurotossicità associata all'infiammazione tumorale (TIAN). Per mitigare i rischi associati al TIAN, abbiamo escluso i pazienti con tumori talamici o cerebellari voluminosi, abbiamo richiesto il posizionamento di un serbatoio di Ommaya nei pazienti con DIPG per monitorare la pressione intracranica (ICP) e abbiamo istituito un algoritmo di gestione della tossicità del TIAN che incorpora la rimozione del liquido cerebrospinale (CSF ) tramite Ommaya, soluzione salina ipertonica, agenti anti-citochine e corticosteroidi.

a, schema CAR GD2–4-1BB–CD3Ζ. TM, dominio transmembrana. b, Schema del disegno della sperimentazione clinica. D0, giorno 0; LD, chemioterapia linfodepletiva. c, Esame post mortem del partecipante 1 con DIPG (DIPG-1). Da sinistra a destra: colorazione con emotossilina ed eosina; Immunoistochimica CD3 (marrone); GD2-CAR mRNA puncta (rosa; colorazione di contrasto con ematossilina per tutte le cellule in blu); e immunoistochimica dell'antigene GD2 (blu) (nuclei H3K27M+ in marrone). d, qPCR per il DNA GD2-CAR proveniente da campioni autoptici di DIPG-1 mostra la presenza di GD2-CAR nel mesencefalo e nel ponte coinvolti nel tumore, ma non nella corteccia o nel tessuto cerebrale non coinvolti da un individuo non trattato (controllo). Il tumore del lobo temporale resecato dal paziente 1 con DMG spinale (DMG-1 spinale) dopo infusione endovenosa rivela la presenza di DNA GD2-CAR. I dati rappresentano la media ± sem, n = 3 repliche tecniche per ciascun campione. e, scansione MRI (T2 assiale, mostrata a livello del ponte inferiore) del partecipante 2 con DIPG (DIPG-2) prima e 4 settimane dopo l'infusione endovenosa (riga superiore). Viene mostrata anche una scansione MRI prima e 2 settimane dopo l'infusione icv (riga inferiore). Dopo ogni infusione si osserva una riduzione delle dimensioni del tumore (frecce rosse). f, Le fotografie di DIPG-2 dimostrano un miglioramento significativo della forza facciale sinistra 2 settimane dopo l'infusione di icv. Le fotografie sono state ottenute e pubblicate con il consenso informato. Gli schemi sono stati creati con BioRender.com.